建武16年（40）2月，交趾郡麊泠县一对雒族姐妹：徵侧、徵贰率众起兵?6?反抗东汉政府。这场造反的导火线是交趾太守苏定苛政，官逼民反。事实上，苛政只是一个借口。从一开始，这场造反运动就带有强烈的政治目的！
在两个强悍的越南女人带领下，九真、日南、合浦三郡的蛮俚男女纷起响应。激情万丈，攻城略地特别卖劲。很快就拿下65座城池。接着，徵侧打破男人的极限梦想，自立称王，定都麊泠。
越南女人果然猛啊！中国男人做梦都不敢想的事，她竟毫不犹豫的就做了，且还真成了女王。但三年后，马援就会用铁与血告诉这对姐妹：想在男人的权力世界中站住一只脚，做梦去吧…
9月，hN尹张伋与诸郡守十余人皆因“度田不实”的罪名被下狱论死。但度田确实已引起天下骚动，民怨沸腾，群盗并起。青、徐、幽、冀四州尤甚。10月，刘秀派使者巡行天下各郡国，指导安排牧、守、令、长各级官吏们平叛。
10月，卢芳与闵堪遣使向刘秀请降。刘秀封卢芳为代王、闵堪为代相，赐缯二万匹。卢芳上疏称谢，并准备入朝觐见刘秀。但刚走到上谷郡昌平县时，刘秀的诏书到来，令卢芳原地停下，明年再来朝拜。
王莽之乱，布、帛、金、粟等作为各种货币并行。马援上奏：宜恢复西汉五铢钱旧制，刘秀采纳。于是天下复行五铢钱。
建武17年（41）1月，刘秀9岁丧父，养育刘秀长大的叔父、赵公刘良去世。遗言“我与怀县大姓李子春交情非同一般，当初他两个孙子杀人，被怀县县令赵熹抓捕。他的两个孙子已经自杀。但李子春却要被连坐！京师贵戚已为李子春求情了数十次，可赵熹始终不听。请陛下法外开恩”刘秀说“法律如此，不可枉也。请叔父说说其他的吧，朕一定给您办到”刘良再无复言。现在刘良死了，刘秀追思叔父的养育之恩，下令****李子春。并迁赵熹为平原太守。
4月，刘秀南巡颍川郡、南阳郡Y县自己的家乡南阳郡章L县六个年长的儿子：刘彊、刘辅、刘英、刘阳、刘康、刘苍一起随驾。5月21日，返回洛阳。
6月29日，刘秀第九子、阴丽华所生的临淮公刘衡去世。
6月，李广起兵后攻占庐江郡皖县。刘秀派马援、段志率兵前往平叛。9月，皖城被攻破，李广被斩。
尽管天下还是群盗并起的局面，但刘秀暂时还没心思去管这些。现在他又要做一件大事：15年多的时间过去了，刘秀和郭圣通两人相敬如宾的过着。没有波澜，连点激情的小浪花也没。估计如刘秀愿意，郭圣通都愿意这样一辈子低调无争地过下去。但刘秀不愿意！他觉得自己愧对了爱情、愧对了前妻阴丽华。自己曾为了政治而牺牲了爱情，现在到了要给爱情正名、还爱情一个美好结局的时候了！
于是，皇后的归属问题，被再次抬上了桌面！刘秀想这样做，也有很多理由：1天下基本统一，他有闲情来折腾一下后宫了；2阴丽华在洛阳已混了近16年，大大小小的面孔，也差不多熟完了；3这么多年来，阴丽华呈上升路线，不断被宠；郭圣通则像垃圾股，早就跌破发行价，落到谷底，等待清盘。这时候，该是刘秀出手清盘的时候了…
刘秀还替郭皇后准备好了抛售的借口：1多年来，郭圣通因失宠，心里总不平衡，牢骚满腹；2郭圣通无母仪之德，反而像老母鸡似的，视他人的孩子为异类。
郭皇后长年失宠，心里有怨言，这可能是真的。世间之道从来如此。男人的天地在政殿、在战场；而后宫，则永远是女人玩弄权术的实验场！没办法，皇帝只有一个，女人那么多。资源匮乏，必然导致竞争。所以说：争风吃醋不是错，错就在于技不如人！
在刘秀看来，当初自己和郭圣通结婚，本来不是什么坏事。政治婚姻嘛，本就是一场交易，但交易都是有契约期限的。就像食品一样，总得有个保质期…15年，时间够长了。政治保质期早过了，契约该换了。邓禹等功臣们都纷纷自动退居二线了，此时才叫你郭皇后退下，刘秀心里也算是慈悲为怀了…
万事俱备，于是10月19日，刘秀正式将郭圣通的皇后之位废黜，同时立阴丽华为皇后。随后，刘秀又将次子右翊公刘辅进爵为中山王，将常山郡并入中山国，封郭圣通为中山太后；剩下的8个儿子：楚公刘英、东海公刘阳、济南公刘康、东平公刘苍、淮阳公刘延、山阳公刘荆、左翊公刘焉、琅邪公刘京，也全部由公爵晋升为王爵。
而这一次，阴丽华没有推辞。刘秀的天下都定了，她凭什么还要低人一等？原来，貌似有贤良之德的阴皇后，竟还是懂进退之理，洞破政治玄机的高手！
郭圣通这辈子的确挺不幸。她在一个错误的时候，遇上了一个错误的对手。当初，阴丽华初来乍到，只因没有儿子，不敢与之争锋。一转多年过去，没想到阴丽华也没闲着，一口气生了五个儿子，总算赶上了郭圣通（刘秀共11个儿子。除第三子刘英为许美人所生之外，郭、阴各生五子）于是，郭圣通有的，阴丽华也有了。可阴丽华有的，郭圣通却没有。阴丽华有美丽的容貌、有真挚浪漫的爱情，郭圣通有吗？没有。她只有大把大把的眼泪，空对明月长流…
然而郭圣通又是幸运的。她是在一个正确的地方、正确的时间，输给了一个正确的人。在汉朝历史上，后宫女人争风吃醋，下场从来都是没有最惨，只有更惨。汉高祖刘邦的戚夫人被吕雉整成了史无仅有的人彘、汉景帝刘启的栗夫人郁闷而死。还有那个汉武帝刘彻的皇后陈阿娇，跟卫子夫斗来斗去，可惜技不如人，被刘彻关进深宫…戚夫人赔了，儿子刘如意也被害死；栗夫人的儿子刘荣也没能保住性命。母贵子荣，子贵母荣，都是一条船上的人。母亲倒了，儿子自然跟着受难。
但郭皇后没有。她虽被废，但她的弟弟郭况继续做着大官；她的四个儿子都稳坐诸侯王。只有这一位：皇太子刘彊，心里一直忐忑不安…
在汉朝皇宫这个权力场里，每当皇权更迭，必有一场恶斗。当初卫子夫失宠，太子刘据就被小人江充告恶状，为求自保，不惜举兵与老爹刘彻火拼。结果很凄凉，刘据自杀，全家几乎死光！
郭圣通的幸运，更在于她生了一个聪明的长子：皇太子刘彊！
22日，时隔半年，刘秀再次巡幸故乡南阳郡章L县修园庙，祠旧宅，观田庐，置酒作乐，赏赐。酒至半酣之际，宗室诸母相与絮语道“文叔(刘秀字文叔)少时谨信，与人交际也无甚款曲，不过柔顺不争罢了。谁料今日竟能尊荣至此”刘秀大笑道“我治理天下，亦欲以柔道行之。不会前后矛盾呢”12月，刘秀返回洛阳。
年末，刘秀封马援为伏波将军，刘隆为副将军，率段志等将，南击交趾。并命长沙、合浦、交趾等郡准备车船，整修道路桥梁，通障谿，储粮谷，做好战争准备。
本年，莎车王贤又遣使奉献，请求汉朝重设西域都护。刘秀索性就把西域都护的印绶授予了莎车王贤，并赐给他车旗、黄金、锦绣等一大堆好东西。但敦煌太守裴遵随即上奏“夷狄无信，不可假以大权。且这会令西域诸国失望”刘秀醒悟，于是快马追回西域都护的印绶，改赐汉大将军的印绶。在裴遵的逼迫下，莎车国使者被逼换印。消息传回，贤从此记恨中国。并仍诈称自己是汉朝所封的西域都护，命西域诸国服从自己，从此成为了西域的黑老大…
匈奴、鲜卑、赤山乌桓等连年侵犯边境，杀略官吏百姓。本年，刘秀封祭遵的从弟、襄贲县令祭肜为辽东太守，镇守边防。
建武18年（42）2月，蜀郡守将史歆造反，攻打太守张穆，张穆逾城而逃。巴郡宕q县杨伟等人也起兵响应史歆。刘秀派吴汉率刘尚、臧宫二将，发兵万余人，前往平叛。
春天，马援率军跋山涉水千余里，来到交趾郡封溪县的浪泊，并在此大败徵侧，之后一路追至交趾郡的禁溪，兵临麊泠城下！
4月15日，刘秀下诏：边郡盗谷50斛，便处死罪。这太严厉了。现在废除此法，以后与内郡同。
5月，一年半前被刘秀叫停在上谷郡昌平县的卢芳决定再度造反，与闵堪相攻连月不下。匈奴呼都而尸道皋若鞮单于派数百骑前来迎接卢芳出塞。最后卢芳逗留在匈奴草原上十余年后病死…刘秀的最后一个对手就此退出历史舞台！
6月，刘秀下诏大赦益州罪犯。吴汉征发广汉、巴、蜀三郡之兵，围攻成都城百余日。7月终于攻陷成都，史歆被斩。随后，吴汉沿江而下，兵锋直指巴郡。杨伟等人惶恐解散。吴汉下令诛杀其渠帅，另将叛党数百家迁往南、长沙二郡。
本年，刘秀下令废除州牧，重新设置州刺史。
建武19年（43）1月，马援攻下交趾，斩杀徵侧、徵贰姐妹。
1月，张纯、朱浮等人奏议“按礼法：人子当事大宗，降私亲。所以应立西汉四帝之庙，以代替陛下您的四亲之庙”大司徒戴涉等人上奏“依昭穆次第，陛下当为汉元帝之后。请立元、成、哀、平四庙”于是15日，刘秀追尊汉宣帝刘询为中宗。始祠汉昭帝、汉元帝于太庙；汉成帝、汉哀帝、汉平帝于长安。而将舂陵侯刘买、郁林太守刘外、巨鹿都尉刘回、南顿令刘钦全部迁往故乡南阳郡章L县祭祀。各设太守、令、长，为侍祠官。
正在制礼作乐的时候，忽传警报：hN郡原武县中出了一帮妖贼。为首的叫做单臣、傅镇，他们据有县城，自称将军。刘秀命臧宫率兵前往平叛。然而久攻不下，士卒死伤。刘秀特召集公卿王侯，讨论平贼方略。群臣们都建议重金悬赏。只有16岁的东海王刘阳道“应暂缓攻城，纵贼逃亡。只要叛军实力一分散，就是一个亭长，也能拿住贼首了”刘秀大喜，即命臧宫依计行事。于是4月，臧宫顺利攻下原武县城，斩杀单臣、傅镇。
4月，马援率得胜之师，继续南下攻打二徵的余党都阳等人，一直杀到九真郡居风县，都阳投降，岭南悉平。马援在交趾设立铜柱，上书“大汉伏波将军马援建此”随后与当地越人申明旧制，以约束之。此后，骆越奉行马援之故事。
闰4月25日，刘秀下令将叔父赵公刘良之子刘栩、大哥刘縯的两个儿子：齐公刘章、鲁公刘兴，全部晋升为王爵。