罗马人攻陷了塞琉西亚和泰西封，并把这两座城市焚毁，一些罗马士兵在这个时候染上致命疾病（可能是天花），罗马军队只好撤退，及后这种瘟疫在罗马帝国大为流行。他们在撤退后仍控制着杜拉～欧罗普斯。
197年，罗马皇帝塞普蒂米乌斯·塞维鲁（193年—211年在位）入侵沃洛吉斯五世（191年—208年在位）统治的美索不达米亚，罗马人再次沿幼发拉底河攻占塞琉西亚和泰西封，塞维鲁在得到“最伟大的帕提亚征服者”的称号后便在198年末回师，他就像图拉真一样未能攻陷哈特拉。
沃洛吉斯六世（208年—222年在位）登上王位不久后的212年，他的弟弟阿尔达班四世发动叛乱，并占据了帝国大部分的领土。同时，罗马皇帝卡拉卡拉（211～217年在位）罢黜了奥斯若恩和亚美尼亚国王，在这两个地区建立行省，他又以能迎娶阿尔达班四世的女儿为借口，起兵攻打美索不达米亚，征服了底格里斯河以东的艾比尔。
卡拉卡拉在领军开赴卡雷途中遭部下剌杀，随后帕提亚与罗马之间爆发了尼西比斯之战。安息人与新任的罗马皇帝马克里努斯达成共识，罗马人向帕提亚帝国支付超过200，000，000迪纳厄斯，并额外赠送一些礼品。
不过，内部斗争及长期与罗马的战事削弱了帕提亚帝国，帕提亚帝国很快便被萨珊王朝取代。波西斯（今伊朗法尔斯省）的统治者阿尔达希尔一世不接受帕提亚帝国的统治，并征服周边地区。他在224年4月28日于伊斯法罕附近遭遇阿尔达班四世，阿尔达希尔一世击败了阿尔达班四世，并建立了萨珊王朝（奥尔米兹达甘平原战役）。不过，有证据显示在228年，沃洛吉斯六世仍在塞琉西亚铸造硬币。
萨珊人取代了安息人作为罗马的敌人，他们在霍斯劳二世（590年～628年在位）统治时期短暂征服了东罗马帝国的黎凡特、安纳托利亚及埃及，尝试恢复阿契美尼德王朝全盛时期的疆域，但在阿拉伯人大举进犯之前，这些地区被罗马最后一任皇帝希拉克略重新收复。
政治
贵族世袭
帕提亚帝国政府由万王之王（安息君王）领导，万王之王维持多配偶制，长子通常会成为继承人。帕提亚帝国的君王会迎娶他们的侄女，甚至是同父异母或同母异父姐妹，这一点与埃及的托勒密王国相似。穆萨皇后下嫁自己的儿子是一个比较极端的例子。布罗修斯节录了一封阿尔达班二世在公元21年写于希腊的信件，收件人是苏萨的管治者，信件中提及到护卫、司库等具体的官职，也证明“君王可以以个人的名义干预地区的裁决及高官的任命，并可以检视个案。如果他认为这是恰当，他可以更改地方作出的裁决”。
萨珊王朝第一位君王阿尔达希尔一世统治时采用的贵族世袭职衔在很大程度上反映帕提亚帝国时期已采用这些职衔。安息贵族区分为三等，最高级的贵族是各地的君王，地位仅次于安息君王。第二等贵族是万王之王的姻亲，而最低等的贵族是地区部落的首领。
到公元1世纪，安息贵族对于王位继承和废黜的事务上发挥更大的权力和影响力，当中一些贵族作为君王的顾问和祭司。在萨珊王朝初期的各个安息贵族部落当中，只有两个家族被明确地记载在安息的文献里，他们是苏伦家族和克伦家族。史学家普卢塔克称每当新王加冕之时，苏伦家族的成员被赋予特权为新王加冕。
地方行政
与较早期的阿契美尼德王朝比较，帕提亚帝国政府
以权力分散见称。当地的历史文献指出中央政府监管地区的形式与塞琉古帝国相似，两者都对地区官员实施三重划分，帕提亚帝国将之划分为马兹班、萨特拉庇及迪兹帕特，相当于塞琉古帝国的总督、郡级单位。
老普林尼在《自然史》第六章中记载帕提亚帝国有18个附属王国，其中11个为高地王国、7个为低地王国。包含多个次级的半自治王国，包括高加索伊比利亚王国、亚美尼亚、阿特罗帕特尼王国、科尔多内（Corduene）、阿迪亚波纳、埃泽萨、哈特拉、查拉塞尼王国、埃利迈斯王国及波西斯。这些地区的君王各自管理他们的领土，他们铸造的硬币与皇室铸造的硬币不同。根据布罗修斯所述，帕提亚帝国的城邦与阿契美尼德王朝相似，地处偏远的总督享有自治地位，但他们“承认安息帝王的主权，并向中央缴纳贡金及提供军事援助”。不过，帕提亚帝国时期的总督所管辖的地区较少，其声望和影响力都不如阿契美尼德王朝的总督，而在塞琉古帝国时期的半自治地区或王朝违抗中央政府已成司空见惯，这种情形在帕提亚帝国晚期也时有发生。
军种
帕提亚帝国没有常备军，但帝国在面对地区性的危机时可以快速召集兵力。君王个人拥有一支由贵族、农奴及雇佣兵组成的常备卫队，但其规模不大，驻军也是常驻在边境的要塞里。一些安息铭文显示这些驻军的指挥官被授予军衔。军队也被用作表示外交姿态，例如《史记》记载中国使节在公元前二世纪末到访帕提亚帝国，20，000名安息骑兵被派往东面边境为使节开路，骑兵的数量可能被夸大了。
帕提亚帝国军队的主力是铁甲骑兵，铁甲骑兵的人马都身披锁子甲，配备长矛的铁甲骑兵用以冲击敌人的阵线，另外还配备弓箭。铁甲骑兵的装备价值不菲，他们来自贵族阶级，以换取他们在地方上的自治权。轻装骑兵是从平民当中招募，充当弓骑兵，他们穿着普通的外衣和裤子作战，弓骑兵使用复合弓，可以在面对和背对敌人的情况下射击，这就是着名的“安息回马箭”。重装和轻装骑兵的配合作战在卡雷战役里起着决定性的作用，安息人在以少胜多的情况下击败了克拉苏的军队。在骑兵冲锋过后，由征兵和雇佣兵组成的轻装步兵负责支解敌军。