对外战争
纳尔塞（Narse）接替在293年短暂就任的巴赫拉姆三世，并再次与罗马人开战。纳尔斯领导的萨珊王朝在296年于幼发拉底河上的卡利尼古姆（Callinicum）附近击败罗马皇帝伽列里乌斯，伽列里乌斯在298年春季得到在多瑙河召集的一支援军支援，纳尔斯不能在亚美尼亚及美索不达米亚再进寸步，伽列里乌斯于是在298年经亚美尼亚对美索不达米亚北部发动攻势，纳尔斯撤至亚美尼亚迎战罗马人，地势崎岖的亚美尼亚对罗马步兵有利，反之对萨珊王朝的骑兵不利，加上在当地人的协助下，伽列里乌斯在接连两次战役里击败了纳尔斯。
罗马军队在第二次遭遇战当中攻占了纳尔斯的营地，掳走了他的财物及妻妾。伽列里乌斯冒进米底及阿迪亚波纳，势如破竹，特别是在埃尔祖鲁姆一役的获胜最为重要，他在298年攻陷了尼西比斯，并沿底格里斯河攻陷泰西封。
纳尔斯曾经向伽列里乌斯派遣使节乞求释放他的妻妾儿女，伽列里乌斯向使节表示他还记得沙普尔一世如何对待瓦勒良，并把他赶走。或许是对亚历山大大帝厚待大流士三世家人行为的仿效，罗马人得体地对待纳尔斯的家人。299年春季，在戴克里先及伽列里乌斯的主持下双方展开了和谈。
罗马对萨珊提出的求和条件相当苛刻，波斯人须割让领土，波斯与罗马以底格里斯河为疆界，条款列明亚美尼亚归罗马控制，以齐亚塔要塞为波斯与亚美尼亚的疆界。高加索伊比利亚王国要向罗马效忠。罗马控制的尼西比斯成为了波斯与罗马之间的惟一贸易管道。罗马控制恩基里尼、索斐涅（Sophene）、阿格赫德兹尼克（Aghdznik）、科杜内（Corduene）、扎迪西尼（Zabdicene，今土耳其哈卡里）五个在底格里斯河及亚美尼亚之间的地区。
根据和约，萨珊王朝须割让底格里斯河以东五个地区予罗马，并同意不得干预亚美尼亚及格鲁吉亚的事务。受此影响，纳尔斯逊位予他的儿子霍尔米兹德二世，纳尔斯在一年后悲愤而亡。萨珊王朝的局势动荡不安，霍尔米兹德二世下令镇压锡斯坦及贵霜的动乱，他再也无法驾驭贵族，终在309年的一次围猎当中被阿拉伯人杀害。
第一黄金时代
霍尔米兹德二世逝世后，南方的阿拉伯人开始毁坏和抢掠南部城市，甚至袭击萨珊帝王的出生地法尔斯地区。同时，波斯贵族杀害了霍尔米兹德二世的长子，又令他的次子失明，三子被囚禁（霍尔米兹德二世的三子后来逃到罗马帝国的领土）。皇位遂落在霍尔米兹德二世的一位遗腹子沙普尔二世身上，他在尚未出生的情况下便被加冕，王冠置在母亲的肚皮上。在他的幼年时期，萨珊王朝由他的母亲及贵族们掌控。成年后的沙普尔二世马上上台，并证明了他是一位活跃、有影响力的皇帝。
沙普尔二世上台后领导一支规模少而精锐的军队抵抗南方的阿拉伯人，保障了萨珊王朝南部的安全。他又在西线对罗马人发动攻势，虽然波斯人在一系列的战役里获胜，但由于他们未能攻陷尼西比斯以及罗马人重夺辛格拉（Singara）和阿米达，他们始终未能攻占罗马帝国的领土。
萨珊王朝也受到东线游牧民族的牵制，他们威胁着丝绸之路的战略重地中亚河中地区。沙普尔二世于是亲自领兵转向东方，让旗下的军官继续向罗马人发动骚扰性的攻击。沙普尔二世制伏了中亚各个民族，并将他们的领土并入萨珊王朝，征服了现今称为阿富汗斯坦的地区。
随着对阿富汗完成征服，萨珊王朝的艺术和文化开始渗透突厥斯坦，影响远及中国。359年，沙普尔二世联同部落领袖格伦巴底斯（Grumbates）向罗马人发动攻势，很快便再度攻占了辛格拉及阿米达。罗马国王尤利安突入波斯领土，在泰西封击败波斯军队，但未能攻陷泰西封，尤利安在班师回朝途中被杀。尤利安的继任人约维安被困在底格里斯河东岸，为了安全返国，约维安只得同意放弃罗马在298年从波斯手中得到的领土，包括尼西比斯及辛格拉。
沙普尔二世奉行严酷的宗教政策，在他的统治时期，拜火教的经典《波斯古经》已经完成，宗教异端及叛教的行为会被严惩，基督徒受到迫害，以抗衡君士坦丁一世在罗马帝国奉行的基督教政策。沙普尔二世温和对待犹太人，犹太人在这段时期得到的自由和权利较大。在沙普尔二世逝世时，萨珊王朝的势力前所未有地强大，使东面的敌人也不敢妄动，亚美尼亚落入波斯的控制范围内。
除了在421年至422年及440年发生过冲突外，从沙普尔二世逝世到喀瓦德一世登基这段时期里，萨珊王朝与罗马人（当时是东罗马帝国或拜占庭帝国）大致保持和平。萨珊王朝的宗教政策在这段时期里会随着不同的君王而有很大的差别。虽然这段时期的君王较为软弱，但沙普尔二世建立的行政制度依然健全，萨珊王朝的管治仍有效运行。
沙普尔二世在379年逝世后，王位便落在兄弟阿尔达希尔二世（379年—383年在位）及他的儿子沙普尔三世（383—388年在位）身上，两人都没有遗传到沙普尔二世的管治天赋。阿尔达希尔二世未能令人满意地接替沙普尔二世的角色，沙普尔三世也未能取得令人曯目的成就。虽然沙普尔三世的儿子巴赫拉姆四世（388年—399年在位）较他的父亲积极，但也未能为萨珊王朝作出重要的贡献。受和约的约束，亚美尼亚被罗马帝国及萨珊王朝瓜分，罗马帝国控制亚美尼亚西部的一部分，而萨珊王朝则重新掌管大亚美尼亚地区。
巴赫拉姆四世的儿子伊嗣埃一世（399年—420年在位）经常被用来与君士坦丁一世进行比较，两者的体格及外交手腕同样强而有力，而且都是机会主义者。